促炎細(xì)胞因子之IL17
發(fā)布時(shí)間:2026/01/16分類:技術(shù)文章來源:科佰生物
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背景
白細(xì)胞介素17(interleukin17,IL17)是目前已發(fā)現(xiàn)的30余種白細(xì)胞介素之一，按序號排在第17位。IL17由CD4T細(xì)胞分泌，能夠誘導(dǎo)上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞合成分泌IL-6、IL-8、G-CSF、PGE2，促進(jìn)ICAM-1的表達(dá)。白細(xì)胞介素 - 17 家族包含6 個(gè)成員的配體(IL-17A~IL-17F，其中IL-17E又稱為IL-25)和5個(gè)受體(IL-17RA~IL-17RD和SEF)是關(guān)鍵的細(xì)胞因子群體，其展現(xiàn)出廣泛的生物學(xué)功能，包括調(diào)節(jié)多種自身免疫性疾病和炎癥性疾病中的炎癥反應(yīng)過程，例如多發(fā)性硬化癥、視神經(jīng)炎譜系疾病、重癥肌無力、吉蘭 - 巴雷綜合征、急性播散性腦脊髓炎、糖尿病、炎癥性皮膚病、關(guān)節(jié)炎癥以及癌癥。
IL-17家族的成員都具有相似的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，其中研究最多的是IL-17A和IL-17F。IL-17A 作為該家族的典型成員，它剛剛迎來了發(fā)現(xiàn)后的第 27 個(gè)年頭。IL-17A（因其在自身免疫性疾病中的促炎作用而備受關(guān)注，且已有數(shù)種針對白細(xì)胞介素 - 17A 的單克隆抗體在臨床實(shí)踐中得到成功應(yīng)用。然而，在過去十年中，人們逐漸認(rèn)識到 IL-17 的功能遠(yuǎn)比簡單地引發(fā)炎癥更為復(fù)雜。越來越多的證據(jù)表明，IL-17 在應(yīng)對損傷、生理應(yīng)激和感染時(shí)，在維持健康方面具有重要的環(huán)境和組織依賴性作用。
IL17的功能
IL-17 細(xì)胞因子具有一個(gè)半胱氨酸環(huán)結(jié)構(gòu)，它們會與特定的 IL-17R 受體結(jié)合，通過 SEFIR、SEFEX 和 CBAD 結(jié)構(gòu)域激活免疫信號傳導(dǎo)。IL-17 信號傳導(dǎo)始于 IL-17A/A、IL-17A/F 或 IL-17F/F 細(xì)胞因子與其受體（IL-17RA 和 IL-17RC）的結(jié)合，或者 IL-17E/E 細(xì)胞因子與其受體（IL-17RA 和 IL-17RB）的結(jié)合。當(dāng)配體結(jié)合后，Act1 會激活多種獨(dú)立的信號傳導(dǎo)途徑，這些途徑通過不同的 TRAF 蛋白介導(dǎo)。TRAF6 的激活會導(dǎo)致 NF-κB、C/EBPβ、C/EBPδ 和 MAPK 信號通路的觸發(fā)。IL-17R-Act1 復(fù)合物還通過 TRAF4 與 MEKK3 和 MEK5 結(jié)合，從而激活 ERK5。不同類別的抑制劑，如泛素酶（TRAF3）、去泛素酶（A20）、RBP（HuR、ACT1、Aridα 和 DDX3X）、內(nèi)切核糖核酸酶（MCPIP1/Regnase-1）和微小 RNA（miR-23b），通過各種獨(dú)立的機(jī)制負(fù)向調(diào)節(jié) IL-17 信號傳導(dǎo)。IL-17C 主要由上皮細(xì)胞表達(dá)。當(dāng) IL-17RA/RE 受體復(fù)合物表達(dá)時(shí)，上皮細(xì)胞本身和 TH17 細(xì)胞都是 IL-17C 的作用靶點(diǎn)。除了增加 Th17 細(xì)胞中 IL17A 的表達(dá)外，IL-17C 還通過間接方式增強(qiáng)吸引中性粒細(xì)胞的趨化因子在上皮細(xì)胞中的表達(dá)，最終導(dǎo)致強(qiáng)烈的炎癥反應(yīng)。
IL-17 細(xì)胞因子參與多種免疫調(diào)節(jié)，對自身免疫性疾病及免疫相關(guān)疾?。ㄈ缍喟l(fā)性硬化癥、視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病、重癥肌無力、吉蘭-巴雷綜合征和急性播散性腦脊髓炎）以及非神經(jīng)免疫性疾病中的炎癥和病理過程產(chǎn)生影響。
IL17的細(xì)胞模型
作為自免賽道的“全能選手”，目前國內(nèi)外已上市的靶向IL-17家族的自免藥物有6款 (優(yōu)時(shí)比的bimekizumab 、諾華Secukinumab、禮來Ixekizumab、Biocad的netakimab、安進(jìn)和阿斯利康開發(fā)的brodalumab以及江蘇恒瑞醫(yī)藥的Vunakizumab（安達(dá)靜）。其中諾華的Secukinumab（司庫奇優(yōu))作為首個(gè)獲批上市的IL-17藥，其2020年銷售額突破40億美元)，涉及的適應(yīng)癥包括銀屑病、銀屑病關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎等，與此同時(shí)，這些藥物正通過臨床試驗(yàn)向炎癥性腸?。↖BD）、多發(fā)性硬化癥（MS）等新領(lǐng)域拓展。在研發(fā)端，IL-17靶點(diǎn)熱度持續(xù)攀升——超20款在研藥物（含雙抗、小分子抑制劑等）處于臨床階段。
部分在研藥物進(jìn)展如下：
為了助力IL17相關(guān)靶點(diǎn)藥物的研發(fā)，科佰生物分別開發(fā)了針對IL17A/F和IL25的細(xì)胞模型，用于候選藥物早期機(jī)理研究。部分結(jié)果如下：
IL17A/17F Effector Reporter Cell CBP74484
Figure 4. Dose Response of Ligands in IL17A/17F Effector Reporter Cell (C45).
Figure 5. Inhibition of Human IL17F induced Reporter Activity by IL17RA Blocking or IL17F Neutralization Ab in IL17A/17F Effector Reporter Cell (C45).
IL25 Effector Reporter Cell(Suspension) CBP74480
Figure 6. Inhibition of Human IL25-induced Reporter Activity by IL25 Neutralization Ab or IL17RA&RB Blocking Abs in IL25 Effector Reporter Cell (Suspension, C9).
